Juan Ponce de León conquistó Puerto Rico y Diego Velázquez de Cuéllar invadió Cuba. La primera fundación en el continente fue Santa María la Antigua del Darién entre Colombia y Panamá, realizada por Vasco Núñez de Balboa en 1512.
En 1519 Hernán Cortés al mando de un ejército español-totonaca-tlaxcalteca atacó al Imperio azteca derrotándolo en 1521
En 1531, después de dos expediciones fallidas, Francisco Pizarro dio inicio a la Conquista del Perú.
Juan Díaz de Solís conquistó la región el Río de la Plata.
Hernado Arias de Saavedra introdujo la ganadería que hoy es una de las riquezas de gran parte de América del Sur.
Pedro Álvares Cabral (o Pedro Álvarez Cabral, como se lo conoce tradicionalmente en español) (Belmonte, 1467 o 1468 — Santarém, 1520 o 1526) fue un fidalgo y navegante portugués conocido por haber estado al mando de la segunda flota portuguesa a la India, en cuyo viaje hizo el descubrimiento de Brasil el 22 de abril de 1500.
Fernando de Magallanes, también conocido como Hernando de Magallanes, fue un navegante portugués que servicio del rey de España, descubrió lo que hoy recibe el nombre de Estrecho de Magallanes, siendo el primer europeo en pasar desde el Océano Atlántico hacia el Océano Pacífico, hasta entonces denominado Mar del Sur. Inició la expedición que, capitaneada a su muerte por Juan Sebastián Elcano, lograría la primera circunnavegación de la Tierra en 1522.
